Há aproximadamente 25 anos algo realmente estranho aconteceu na casa da família Winchester. Algo que até hoje não deixa o pai e seus dois filhos dormirem tranqüilos.
Uma força do mal, apresentada como um demônio, arranca a vida de Mary Winchester de uma forma macabra: enquanto o pequeno Sam dorme tranquilo em seu berço, sua mãe é presa no teto e começa a pegar fogo, dando tempo apenas para seu marido, John Winchester, tirar Sam de seu berço e entregá-lo ao seu irmão, Dean. O caso foi tratado pelos polícias apenas como um incêndio comum, mas o que pai e filhos sabem é que a coisa parece ser mais complicada do que isso.
Após esse acontecimento as vidas de John, Sam e Dean mudam radicalmente. Em busca de vingança, o trio parte em busca do que tenha levado Mary e assim, seu trabalho não oficial passa a ser o extermínio dessas "coisas" que infestam a Terra.
Primeira Temporada
Vários anos se passam até que os membros da família Winchester separam-se. Cansado dessa vida bizarra, Sam, decide ir para a faculdade e levar uma vida "normal", após uma discussão violenta com o seu pai. Enquanto isso, John e Dean continuam a caçar criaturas do mal.
Três anos mais tarde, a mesma coisa que matou a mãe de Sam e Dean, há 22 anos, retorna e faz com que Jess (namorada de Sam) tenha o mesmo fim trágico de Mary. Somada ao desaparecimento de seu pai, a dor da perda de Jess faz com que Sam se junte a Dean novamente. Desde então, ambos rodam as estradas em um Chevy Impala 1967 por todo os Estados Unidos, caçando tudo que fosse sobrenatural. Munidos de meios tecnológicos, armas,sal,balas de prata, estacas... E um velho diário do pai que guarda muitas pistas de seu paradeiro.
No fim da primeira temporada Sam e Dean finalmente encontram seu pai e descobrem mais sobre o que matou Mary e Jess. Foi o "demônio de olho amarelo", que tem planos de provocar uma guerra entre os seres do mal e os humanos.
John está obcecado em matar o demônio com o Colt (uma arma, que segundo lendas, consegue matar qualquer coisa) e os três entram em confronto com o vilão nos últimos momentos da primeira temporada.
Segunda Temporada
A segunda temporada começa com Dean à beira da morte e Sam lutando para salvar o irmão. Quando John percebe que seu caçula não obteve sucesso, faz um acordo com o demônio. Troca a Colt e sua vida pela vida de Dean. Antes de morrer John sussurra no ouvido de Dean algo impossível de escutar. Os episódios seguintes mostram a dor dos dois irmãos por terem perdido o pai e especialmente o sofrimento de Dean, que acredita que ele deveria estar morto no lugar do pai.
Alguns episódios depois descobre-se o que John disse para Dean no dia de sua morte. John avisou a Dean que ele um dia poderia ter que matar o próprio irmão. A partir desse momento descobrimos que o demônio tem planos especiais para Sam. Explica-se que existem certas "crianças especiais", todas nascidas no mesmo dia, com habilidades especiais e que de um dia para o outro poderiam mudar de lado e lutar pelo mal.
Sam pode ficar frente a frente com o demônio, mas nada podia fazer a sua defesa. O demônio reuniu todas as crianças especiais, propondo uma ‘guerra’ entre eles. Após explicar que só um sairia vivo dali e que esse sobrevivente seria o líder do seu exercito demoníaco, todos ficaram com um certo medo, afinal nenhum queria morrer. A luta começa, sobrando apenas Sam e outro , cujo nome é Jake. Jake não conseguia seguir as palavras de Sam, que lhe dizia para não dar ouvidos ao demônio, mas Jake não se conteve. Na mesma hora Dean consegue achar seu irmão, ele e Bobby (amigo de Sam, Dean e John) estavam a procura de Sam, que havia desaparecido do nada. Quando Sam avista Dean, ele segue correndo até ele, mas Jake o apunhala pelas costas, assim matando Sam. Dean então faz um pacto com o Demônio da Encruzilhada, no qual ele ressuscitaria o irmão e teria mais um ano de vida. Sam mata Jake friamente, e os Portões do Inferno se abrem. John faz uma rápida aparição para deter o "demônio de olhos amarelos", e Dean o despacha com um tiro da Colt.
Terceira Temporada
Na terceira temporada, Dean, dominado por um sentimento de culpa, não consegue enterrar seu irmão. Dean resolve fazer um pacto com o demônio, semelhante ao pacto que seu pai, John, fez para salvá-lo, entregando, assim, sua vida pela do seu irmão, Sam. O demônio, não sendo generoso, lhe dá apenas um ano de vida ao lado do seu irmão. Dean aceita. Após Sam ficar sabendo do pacto, ele tenta desfazê-lo, mas Dean sabia que se tentassem desfazer o acordo, a vida de Sam poderia ser tirada. Dessa forma, ambos entraram em um desacordo, Sam querendo salvar o irmão e Dean querendo deixar as coisas como estão. No resto dos capítulos, os irmãos Winchester continuam caçando e Dean vive a sua vida loucamente. Porém eles não sabem que por trás de tudo existe uma força demoníaca maior chamada Lilith e que fará o possível para acabar com Sam. No final dessa temporada, o prazo do pacto de Dean se esgota, resultando em sua morte, que ocorre de forma brutal. Nos momentos finais, Dean aparece agonizando no inferno, acorrentado, clamando por ajuda e gritando o nome do sam.
Quarta Temporada
Passaram-se 4 meses da morte de Dean, misteriosamente ele é resgatado do inferno por algo desconhecido. Desta forma ele acorda dentro de seu caixão sepultado em um lugar muito estranho, voltando assim ao mundo dos “vivos". Sam está mudado, além disso ele tem praticado seus poderes paranormais. Dean descobre que foi salvo por Castiel, que se apresenta como um anjo de Deus e diz que tem trabalho para ele. Castiel diz que está na Terra após 2000 anos para tentar impedir Lilith, que está destruindo os selos para libertar Lúcifer, e que alguns selos ja foram quebrados, como a Ascensão das Testemunhas e a Ascensão de Samhain. Ainda parecendo pouco para os irmãos, apresenta-se um novo super demônio: Alastair, que procura capturar Anna ,uma jovem que pode escutar os anjos.
